Ontgiftende enzymen en factoren

Inleiding
In dit artikel wordt beschreven hoe in het darmepitheel actief allerlei stoffen worden afgebroken. Voor een deel is dit een beschermingsmechanisme tegen een uitwendige toxische belasting. Daarnaast worden ook veel lichaamseigen stoffen en bacteriële producten die afgebroken door de epitheelcellen van de dunne en dikke darm. Deze stoffen vormen de bron van inwendige toxische belasting Darmepitheelcellen bevatten dezelfde gif-afbrekende enzymen als de lever. Wanneer de darm en leverenzymen niet goed functioneren en de toxische belasting te groot is, raakt het lichaam de afbraakproducten niet voldoende kwijt. Verschillende weefsels raken dan geïrriteerd, waardoor chronische ziekten, vermoeidheid en uiteindelijk kanker kan ontstaan. Ontgiften door middel van voeding en voedingssupplementen zorgt ervoor dat de verschillende enzymen in darm en lever goed en op elkaar afgestemd kunnen gaan functioneren.

Hoe gaat de darm met toxische stoffen om?
De mens heeft altijd te maken gehad met toxische stoffen: stoffen die zijn ontstaan door afbraak van steroïden en bacteriën, giftig voedsel, zoals bessen, planten en paddestoelen en gif van dieren, zoals slangen en insecten. Het lichaam beschikt over een uitgebreid ontgiftingssysteem Het is te vinden in de lever, de darm en nieren. Ook de huid en de longen bevatten ontgiftende enzymen. Tegenwoordig zijn er honderdduizenden giftige chemische producten extyra in omloop. Via lucht, drinkwater, voedsel, schoonmaakmiddelen, cosmetica en medicijnen krijgen we deze stoffen naar binnen. Het is interessant dat het ‘oude’ ontgiftingssysteem deze chemische stoffen als gif kan herkennen en kan inactiveren.

Het epitheel van de darm is één van de snelst groeiende weefsels in het lichaam. Het epitheel bevat ongedifferentieerde cellen, cryptencellen, aan de basis van een uitsteeksel of villus. Deze cellen groeien in zes dagen naar de top van de villus. Tijdens deze verhuizing differentieren ze. Elke gedifferentieerde epitheelcel van de dunne darm (enterocyt) bevat 3.000 microvilli. Samen vormen deze microvilli de zogenaamde brush-border waarin duizenden receptoren die voedselbestanddelen, bacteriën, hormonen en vele enzymen kunnen binden. De enterocyt heeft veel verschillende functies, waaronder het lichaam beschermen tegen giftige stoffen. Darmepitheelcellen bevatten enzymen die toxische stoffen kunnen afbreken (5). Toxische stoffen en hun tussenproducten worden in het bloed opgenomen en via de poortader naar de lever gebracht om daar verder ontgift te worden. Ze zullen uiteindelijk via de gal weer in de darm terechtkomen of uitgescheiden worden door de nier.

Bescherming
Het darmepitheel beschikt over een aantal beschermingsmechanismen:

1. De eerste bescherming wordt gevormd door een slijmlaag bestaande uit een glycocalyx waarin ‘gebonden’ water (2). Alleen wateroplosbare toxische stoffen kunnen door deze laag heen te komen en de koolhydraten in de mucus binden bacteriën. Het slijm bevat bovendien veel zwavel, waardoor het resistent is tegen afbraak door bacteriën (28).

2. Prostaglandines stimuleren de productie en uitscheiding van slijm en spelen zo een rol in de reparatie van het slijmvlies (3). Pijnstillende middelen, NSAID’s zoals paracetamol en diclofenac, remmen de productie van deze prostaglandines en dragen daardoor bij aan een beschadigen van het slijmvlies.

3. De peristaltiek van de darm houdt toxische stoffen in beweging en drijft ze versneld de darm uit.

4. Enzymen in de brush-border breken toxische stoffen af voordat zij de cel binnen kunnen komen. De hypothalamus, schildkier, hypofyse en bijnieren spelen een rol in het reguleren van deze enzymen. Stress vermindert de enzymproductie.

5. De celmembraan van de darmcellen heeft een vetachtig karakter, waardoor wateroplosbare stoffen worden tegengehouden. Dat betekent dat alle stoffen die de celmembraan kunnen passeren op de een of andere manier zowel vet- als wateroplosbaar moeten zijn. Alleen zwakke basen en zuren zijn hiertoe in staat.

6. Een anti-porter-systeem in brush-border cellen - een membraaneiwit met een ‘pomp’functie - kan toxische stoffen en geneesmiddelen leren herkennen en uit cellen verwijderen. Deze activiteit wordt geprogrammeerd door een speciaal gen (ref?) en het is de reden dat geneesmiddelen na een bepaalde periode soms hun werkzaamheid verliezen. Op basis van dit principe kunnen ook kankercellen resistent worden voor chemotherapie (ref?).

7. Ook “goede” darmbacteriën kunnen medicijnen en toxische stoffen afbreken. Zij bevatten cytochroom-P450 en conjugatie-enzymen. Deze worden verderop uitvoerig besproken..

8. IgA remt de groei van verkeerde bacteriën.

9. Speciale receptoren kunnen pathogene bacteriën binden.

Stoffen die deze barrières zijn gepaseerd, komen terecht in de darmcellen waar ze voor een deel worden afgebroken voordat zij in de bloedbaan terecht kunnen komen. Ook toxische stoffen worden eerst door enzymen bewerkt. Zoals wij weten, is de lever het belangrijkste ontgiftingsorgaan, maar zeker niet het enige. Ontgifting binnen de darmcellen vindt op dezelfde manier plaats als in de lever: door middel van enzymen van de cytochroom P450 familie en door binding aan of conjugatie met bijvoorbeeld sulfaat of glutathion. Deze enzymen zijn van mitochondriale en microsomale oorsprong. Microsomen zijn kleine blaasjes in het cytoplasma die door het endoplasmatisch reticulum worden aangemaakt.

Veel geneesmiddelen en toxische stoffen zijn vetoplosbaar. Zij kunnen daardoor niet via de nier uitgescheiden worden. Nieren kunnen alleen wateroplosbare verbindingen aan (aanvoer via bloedplasma). Deze stoffen kunnen door enzymatische reacties wateroplosbaar worden gemaakt. De eerste stap in deze transformatie vindt plaats via de cytochroom P450-enzymen, CYP in de darm. Dit wordt fase I genoemd. Deze enzymen behoren tot tien verschillende cytochroom families, gecodeerd in 35 verschillende genen. Verschillende stoffen, zoals . afbraakproducten van bacteriën, medicijnen en nicotine, worden door verschillende cytochroom P450 enzymen bewerkt. Het belangrijkste is het P450cyt3A4-enzym, dat identiek is aan dat in de lever (4). Er bestaan veel wetenschappelijke publicaties over de verwerking van medicijnen via fase I, maar er is veel minder bekend over de verwerking van voedingsbestanddelen via CYP. In Fase II worden bepaalde groepen aan de fas I-producten gekoppeld waardoor ze wateroplosbaar en definitief onschadelijk worden. Fase I-producten kunnen zeer giftig zijn. Niet zelden zijn ze toxischer dan de oorspronkelijke producten.

Microsomen in de enterocyt bevatten naast cytochroom P450 ook andere enzymen die essentieel zijn bij ontgifting: cytochroom P450-afhankelijke mono-oxygenase enzymen. Ze kunnen veel verschillende toxische en kankerverwekkende stoffen kunnen afbreken (18).

Bij te lage ontgiftingsactiviteit, bijv. als gevolg van te lage CYP of P450 niveaus, kunnen te veel toxische stoffen de darm passeren en in het lichaam gaan circuleren. Stoffen die gevormd worden door darmbacteriën, lipopolysacchariden (LPS), remmen CYP activiteit van de lever. Ook sommige medicijnen kunnen CYP-activiteit onderdrukken. Prozac bijvoorbeeld vermindert de activiteit van CYP2D6 (ref?). Er kunnen toxische reacties optreden als het gecombineerd wordt met andere medicijnen tegen depressiviteit, die dezelfde CYP gebruiken.

1. IJzer- en seleniumgebrek beïnvloeden de cytochromen en dus de ontgifting. De kern van de heamgroep van Cytochromen bevat ijzer. Bij ijzergebrek daalt de cytochroom P450 waarde sterk. Ook seleniumgebrek vermindert de enzymactiviteit, maar minder dan ijzerdeficientie.

2. Gebrek aan foliumzuur in de voeding geeft na drie weken al een duidelijke vermindering van medicijnmetabolisme (afname van 78%) en afname van 46% van het heam in darmcellen.

Via de voeding krijgen wij chemische stoffen naar binnen, zoals pesticiden, kleurstoffen, schimmelremmers, chemische afvalproducten via drinkwater etc. Ook stoffen die wij inademen komen in de circulatie. Daarnaast bevat voeding zelf ook producten die verwerkt moeten worden en gebruiken veel mensen alcohol, sigaretten, geneesmiddelen of gerookt voedsel. Hierdoor worden de enzymsystemen van fase I overvraagd met als gevolg een chronische toename van de cytochroom P450-activiteit. Om een voorbeeld te noemen: mensen die sigaretten roken hebben een toename van de CYP-activiteit. Nicotine wordt door CYP gedeeltelijk omgezet in het bijproduct cotinine. Samen met het nicotine beïnvloedt deze stof het steroïdmetabolisme. De DHEA- en testosteronproductie wordt hierdoor geremd. Bij vrouwen die roken is ook de oestrogeenwaarde in het serum lager dan bij niet rokende vrouwen. Zij hebben daardoor meer kans op osteoporose. Hoewel de enzymen van fase I verhoogd zijn, blijft fase II normaal of wordt vertraagd. De toxische tussenproducten kunnen dan niet tijdig weggevangen worden. De balans tussen fase I en II zal besproken worden.

De kortste weg van ontgifting is in veel gevallen de toxische stof weer uit te scheiden in het lumen van de darm. Dit vindt plaats door de al eerder genoemde anti-porter pomp. Deze pomp is verbonden met CYP3A4. Veel afbraakproducten zijn dan ook in de ontlasting te vinden.

Fase II

Fase II bestaat uit veel enzymen. Net als in fase I horen er bij bepaalde stoffen verschillende enzymen. Er zijn heel veel verschillende enzymen, want elke stof of medicijn heeft zijn eigen speciefieke CYP en bijbehorend conjugatie enzym. Binnen de darmcel worden stoffen die zich daartoe lenen en afbraakproducten uit fase I, gebonden aan metabolieten zoals glycine, ornithine, azijnzuur (acetyl-conjugaat), glucose (glucoside-conjugaat), glucuronzuur, glutathion of sulfaat. De enzymen die nodig zijn voor binding van de laatste drie zijn: uridinedifosfaat- of UDP-glucuronosyltransferase, sulfotransferase en glutathion-S-transferase. Deze zullen vervolgens besproken worden.

UDP-glucuronosyltransferases

UDP-glucuronosyltransferases of UGT’s verbinden glucuronzuur aan allerlei stoffen. UGT heeft als substraat: medicijnen, bijvoorbeeld paracetamol, galzouten, andosteron en testosteron(7). Glucuronzuurconjugatie heeft niet alleen een functie in het binden van toxische stoffen, maar speelt ook een rol in de opname van wenselijke stoffen. Genisteïne, een tumorremmende stof die aanwezig is in sojaproducten, wordt gebonden aan glucuronzuur en gemakkelijk opgenomen in de darm (10). UDP-glucuronosyltransferases zijn mogelijk in hogere concentraties aanwezig in de darm dan in de lever. Bij tijdelijke vermindering van ontgifting in de lever nemen deze darmenzymen de functie van de lever over. Na verwijdering van een deel van de lever ontstond een toename van 50% UGTs in de dunne darm (8). Vitamine C-gebrek vermindert de werking van UGTs met 68% (30). Binding aan glucuronzuur blijkt vaak de eerste stap te zijn in de ontgifting. Geconjugeerde stoffen kunnen direct door de nier uitgescheiden worden. Wanneer geconjugeerde stoffen via de lever in de gal, terecht komen verschijnen zij weer in de darm (31). Dat kan ook nadelen hebben, daar darmbacteriën enzymen produceren (bèta-glucuronidase) die de glucuronverbinding kunnen verbreken, waardoor de toxische stoffen weer vrijkomen in de darm (32). Dit gebeurt bijvoorbeeld met de giftige stoffen die ontstaan bij het braden van vlees. Het donkere korstje van gebraden vlees bevat een stof die eerst door CYP wordt geactiveerd en daarna aan glucuronzuur wordt gebonden en dan via de gal weer terugkomt in de darm. Wanneer bacteriën deze stof afbreken, onstaat er een sterk kankerverwekkende stof, die opnieuw moet worden ontgift door de enzymen van de darm en de lever (12). Bij bacteriële overgroei in de darm wordt zo gif uit allerlei geconjugeerde stoffen vrijgemaakt. Dit heeft een zeer nadelige invloed op de darm. Suppletie van lactobacillen vermindert dit probleem (33). Bèta-glucuronidase activiteit van intestinale bacteriën neemt toe bij een verhoogde pH. De enzymactiviteit bij pH 7 was 5 tot 10 keer hoger dan bij pH 6.

Bij een (aangeboren) tekort aan de UDP-glucuronosyltransferase ontstaat een verhoogd bilirubine gehalte van het serum doordat het niet door conjugatie kan worden omgezet in galzout. Dit leidt tot geelkleuring van huid of oogwit. Dit verschijnsel wordt wel Gilbert’s syndroom genoemd en het komt bij 5 tot 7% van de bevolking voor. Mensen met een matig enzym tekort hebben hier op het eerste gezicht niet veel last van. Echter medicijnen, zoals paracetamol, worden in mindere mate geconjugeerd waardoor ze wel degelijk meer risico lopen op een belasting met toxische stoffen uit de omgeving en door gebruik van medicijnen (40).

glutathion-S-transferase

Er zijn verschillende soorten enzymen die afhankelijk zijn van glutathion. Glutathion is in de eerste plaats de belangrijkste verdediger tegen vrije radicalen en is het aanwezig in elke cel van het lichaam. Het enzym dat hiervoor nodig is heet peroxidase.

Glutathion is door de enzymen glutathiontransferases ook betrokken bij het onschadelijk maken van toxische stoffen.. Deze enzymen zijn aanwezig als ontgiftingsenzymen in de lever en darm. De concentratie in de darm is 60% van die van de lever en ook deze enzymen nemen sterk toe wanneer een deel van de lever wordt verwijderd (22). Verschillende factoren uit het dieet beïnvloeden hun activiteit. Zo was glutathion-S-transferase twee maal hoger in een groep ratten die haver kreeg vergeleken met de groep op tarwezemelen (27). Aan de universiteit van Nijmegen is veel onderzoek gedaan naar het verhogend effect van spruitjes op glutathion-S-transferase (11). Ook broccoli heeft dit effect. De activiteit van deze enzymen neemt af naar mate men ouder wordt (13).

Glutathion is opgebouwd uit cysteine, glycine en glutamine. Bij de aanmaak is selenium nodig. Gebrek aan cysteine of glutamine beperkt de glutathionvorming. Zink stimuleert het glutathiongehalte, terwijl lipopolysacchariden en zware metalen zoals cadmium het gehalte verlagen. Het gebruik van glutathion supplementen heeft zin. Het wordt opgenomen door de mucosa van de darm en niet in de darm afgebroken door enzymen. De beperking is echter dat het niet wordt opgenomen in de mitochondria daar het hun membraan niet kan passeren. De glutathion binding aan toxische stoffen vindt echter plaats buiten de mitochondria in het cytoplasma. Glycine zelf kan ook aan toxische stoffen worden gebonden. Maar wanneer er niet genoeg glycine aanwezig is, vermindert niet alleen het ontgiftend vermogen, maar ook de productie van glutathion. Glycine is noodzakelijk voor de co-enzym A productie en is afhankelijk van vitamine B5.

Wij kunnen hieruit opmaken dat glutathion vorming en de activiteit van het enzym van zeer veel factoren afhankelijk is. Door gebrek aan een of meerdere factoren ontstaat er een tekort aan glutathion, met het gevolg oxidatieve stress en afname van het ontgiftend vermogen van de darm en lever. Glutathion speelt een belangrijke rol in het conjugeren van steroïden en het schildklierhormoon. Afbraakproducten van oestrogeen zijn kankerverwekkend. Wij kunnen een indruk krijgen van het glutathiongehalte van het lichaam door het gereduceerde glutathion gehalte en het enzymgehalte van bloed te bepalen.

Sulfonzuurconjugatie (Ivonne, dit moet ik nog nazoeken. Volgens mij worden hier niet de juiste termen gebruikt. Sulfer is in ieder geval fout; is Engels?)

Bepaalde stoffen worden gebonden aan sulfer onder invloed van het enzym sulfotransferase(SULT). Ook hier hebben wij niet met 1 enzym te maken, maar talloze enzymen, die verbonden zijn aan hun specifieke cytochromen. Zo vinden wij SULT1E2 in hogere concentratie bij vrouwen en SULT1A1 bij mannen.

Sulfaat wordt geleverd door voeding zoals eieren en melkproducten en door cysteine. Mensen die gevoelig zijn voor sulfiet in gezwaveld fruit of wijn, hebben mogelijk een verminderd vermogen voor sulfaatconjugatie.

Sulfotransferase is nodig voor de afbraak van steroïde hormonen en bacteriële producten. Neurotransmitters, zoals dopamine, worden inactief gemaakt door sulferconjugatie. Ook DHEA en de schildklierhormonen T3 en T4 worden gebonden aan sulfer. Zij kunnen zich namelijk dan niet meer aan een receptor binden. Indien nodig kan dit proces worden teruggedraaid. De anticonceptiepil wordt voor 50% geïnactiveerd door sulferbinding in de darm (29). In de lever is de sulfotransferase het belangrijkste enzym in de verwerking van oestrogenen. De snelheid van sulferconjugatie is afhankelijk van de serumconcentratie sulfer.

In de darm zijn sulfaatreducerende bacteriën aanwezig deze vormen sulfide. Sulfide is niet wenselijk, omdat zij de belangrijkste voedingsbron, butyraten, van het slijmvlies van de dikke darm afbreken. Methyleringsenzymen beschermen het epitheel door de sulfides te binden. Butyraten spelen een belangrijke rol in de darm, niet alleen als voedingsbron, maar ook als genetische informatie op een positieve manier te beïnvloeden en hierdoor ontstekingverschijnselen te verminderen.

PCP remt sulfaatconjugatie. Ook een teveel aan vitamine B6 of gebrek aan molybdeen kan de sulfur-enzymen remmen. Molybdeen is nodig als co-factor. Maar het is niet verstandig om zo maar molybdeen voor te schrijven. Door een laboratorium bepaling van de sulfaatspiegels in de urine kan men de behoefte aan sulfaat en molybdeen vaststellen. De sulfur-bindingscapacitiet wordt gestimuleerd door gebruik van voeding dat sulfaat en methionine bevat en suppletie met N-acethyl-cysteine, glutathion, taurine en anorganisch sulfaat.

Methylconjugatie

Methylering van een toxische stof is een belangrijk aspect van het ontgiftingsproces. Het komt echter nauwelijks in de darm voor. De meeste methylering gebeurt in de lever en de nieren. Veel stoffen worden eerst in de darm geconjugeerd met voornamelijk glucuronzuur. In de lever wordt deze binding vervangen door methyl. Oestrogeen wordt bijvoorbeeld in de lever eerst gemethyleerd, daarna vindt er glutathion of sulfaat-conjugatie plaats.

Methionine is een belangrijke methyl- en sulfaatdonor en het speelt een sleutelrol in talloze metabole processen (figuur 2). Methionine is een essentieel aminozuur dat voorkomt in bijvoorbeeld kwark, kip en ei. Homocysteine staat in de belangstelling daar er een verband bestaat tussen een te hoog homocysteinegehalte in serum en de kans op hart- en vaatziekten. Dit is gebaseerd op een enzymgebrek. Mogelijk heeft 10% van de bevolking een verminderde activiteit van dat enzym (ref?; welk enzym). Homocysteine is betrokken bij de aanmaak van methionine. Het wordt hiertoe in aanwezigheid van vitamine B12 en foliumzuur gemethyleerd. B12 en foliumzuurgebrek verminderen de methionine vorming. Homocysteine kan ook met behulp van vitamine B6 worden omgezet in cysteine. Enzymdeficiënties en gebrek aan deze vitaminen kunnen dit proces verstoren en invloed hebben op de vorming van cysteine en de glutathion- en sulfaatconjugatie enzymen (figuur 3). Zo kan homocysteine in serum worden verlaagd door suppletie met Vitamine B6, B12 en foliumzuur.

Relatie fase I en fase II (figuur 1)

Er ontstaat een probleem wanneer fase 1 sneller werkt dan de conjugatie fase II. Tijdens fase I worden toxische stoffen omgezet in tussenproducten. Deze zijn bijna altijd giftiger dan het product zelf, pas na conjugatie via fase II worden ze onschadelijk. Wanneer dat niet snel genoeg plaats vindt, zitten niet alleen de darm of de lever maar alle organen opgescheept met deze toxische tussenproducten. Het blijkt uit onderzoek dat een verhoogde cytochroom activiteit in verband staat met chronische ziekte, chronische vermoeidheid, LE (autoimmuunziekte) en tumorvorming.

De kern van het probleem van de toxische belasting is de dysbalans tussen de activiteiten van fase I en fase II. Door prikkeling kan fase I wel sneller gaan werken, maar de beperkende factor is de fase II conjugatie. Fase II conjugatie kan beperkt zijn door relatieve enzym tekorten. Deze kunnen aangeboren zijn, ontstaan zijn door onvolwaardige voeding of door overbelasting werken de conjugatie enzymen niet snel genoeg. De snelheid van ontgifting in hoge mate erfelijk bepaald. Er zijn snelle en langzame ontgifters. De snelle ontgifter kan veel alcohol drinken en verkeerde voeding gebruiken en heeft nooit ergens last van. De mens die langzaam ontgift is voor alles gevoelig: cafeïne, chemische stoffen, sigarettenrook en alcohol.

Langzame ontgifters kunnen een trage fase I hebben. Schadelijker is echter een trage fase II, waardoor een beschadiging van de darm- of levercel ontstaat.

Verkeerde voeding heeft een effect op het tempo van fase I. In de literatuur is goed gedocumenteerd hoe geroosterde stoffen, cafeïne, sigarettenrook, cholesterol, verhitte vetten, alcohol en medicijnen de cytochroom P450activiteit verhogen. Daarom is de combinatie van roken, alcohol en medicijnen vaak ongunstig. Zelfs het onschuldig lijkende paracetamol kan zeer giftig worden, wanneer men te veel alcohol drinkt en te weinig eet. CYP2E1 verwerkt alcohol en activeert dit cytochroom. Paracetamol wordt ook omgezet door CYP2E1 en vormt het zeer toxische tussenproduct (N-acethyl-p-benzoquinoneimine). Door alcoholgebruik en vasten raken fase I en II uit balans, waardoor dit product niet snel genoeg wordt gebonden en schade toe kan brengen aan de lever en het centrale zenuwstelsel. CYP2E1 speelt ook een belangrijke rol in het afbreken van de gevaarlijke nitrosaminen.

Afremmen van fase I

Om een te snelle fase I af te remmen, kunnen wij grapefruit gebruiken. Onderzoekers geven aan dat grapefruitsap flavonoïden (zoals naringenine) en coumarines (zoals bergamottine) bevat (17). Experimenteel blijken zij P450 3A4 te remmen (15). Bailey beweert dat deze stoffen wel actief zijn in laboratoriumtesten (16), maar dat zij geen van beide het actieve ingrediënt zijn. Hoe het ook zij, de reguliere geneeskunde maakt gebruik van grapefruitsap, omdat het fase I afremt. Hierdoor kan een (toxisch) ‘geneesmiddel’ gemakkelijker de darm passeren, zonder dat het door dit specifieke enzym afgebroken wordt (15). Bijvoorbeeld 5 mg diazepam levert bloedspiegels op die 3 maal hoger zijn wanneer dit ingenomen wordt met een glas grapefruitsap.

Voeding

Ook in de natuurgeneeskunde wordt gebruik gemaakt van grapefruit en de schil van rode druiven. Niet om medicijnen naar binnen te werken, maar wel om fase I af te remmen en fase I en II met elkaar in balans te brengen. Voordat men grapefruitsap gebruikt, moet men zich eerst afvragen of het wel wenselijk is om fase I af te remmen. Fase I is mogelijk te hard gaan werken door extra belasting van schadelijke stoffen uit de voeding. Deze stoffen kunnen dan ongehinderd het lichaam binnenkomen en de patiënt nog zieker maken. Met andere woorden wanneer men voor ontbijt gebakken spek eet of een kant en klaar ontbijt met kleurstoffen en koffie drinkt en hierbij grapefruitsap drinkt, dan worden deze schadelijke stoffen niet afgeremd. Alleen als men zeer gezond eet kan er grapefruitsap gedronken worren. Het is beter om voeding te gebruiken die geen toxische stoffen bevat en op die manier fase I tot rust te brengen. Ook in het Nederlandse Tijdschrift voor Geneeskunde wordt gewaarschuwd voor grapefruitsap, omdat sommige medicijnen klachten kunnen veroorzaken, wanneer het samen met grapefruitsap wordt ingenomen (26).

Om het ontgiftingssysteem te stimuleren, moeten alle prikkelende stoffen uit de voeding verwijderd worden. Wij moeten dus niet alleen fase I afremmen, maar vooral fase II stimuleren. Men kan dit bereiken door de juiste voeding te gebruiken. Knoflook, sojabonen en rozemarijn verhogen fase II. Koolsoorten bevorderen de opname en productie van glutathion. Het glutathiongehalte van het dunne darmepitheel bedraagt 0,49 mg per gram darmweefsel. Wanneer de voeding 10% kool bevat neemt dit toe tot 0,63mg/gr. Bij een voeding met 40% kool verdubbelt het glutathiongehalte (21). Het glutathiongehalte in de lever wordt hierdoor niet verhoogd. Spruitjes en broccoli verhogen de activiteit van glutathion-S-transferase (11). Voedingssupplementen spelen een belangrijke rol in de stimulatie van fase II. N-acetyl-cysteïne, NAC, vult de glutathionvoorraad van de cel aan (23). Een tekort aan vitamine A stimuleert fase I en verlaagt het UPD-glucuronsyltransferase. Suppletie van vitamine A herstelt de balans (17). Het gebruik van rode wijn is twijfelachtig, omdat chronisch alcoholgebruik niet aan te bevelen is. Wel bevatten rode druiven elaginezuur, een stof die fase I afremt en de fase II stimuleert (14) en flavonoïden die CYP3A4 inactiveren.

Factoren die een rol spelen

Het ontgiftend vermogen van de darm is afhankelijk van vele factoren:

1.Energieproductie

Alle celprocessen kosten energie. Binnen de mitochondria wordt energie (ATP) geproduceerd. De zuurstof die hiervoor nodig is, wordt overgedragen door cytochromen. Deze zijn niet hetzelfde als de P450 cytochromen en bevatten ook ijzer. IJzertekort beïnvloedt de energie-overdracht. Gebrek aan anti-oxidanten en oxidatieve stress veroorzaakt schade aan de cel en de mitochondria en vermindering van energieproductie. Fase I en II enzymen zijn verbonden met de energieproductie. Tijdens oxidatieve stress neemt de ontgiftingscapaciteit af.

2.Doorbloeding

Zuurstoftekort door verminderde doorbloeding veroorzaakt ernstige problemen, zoals oxidatieve stress en verminderde ATP-productie en een verminderde darmbarrière. Hierdoor veroorzaken bacteriën en toxines een enorme belasting in het lichaam en aantasting van organen. Hartpatiënten kunnen misselijk worden en geconstipeerd raken door gebrekkige doorbloeding. Dit werd al opgemerkt door Hippocrates. Ook hartmedicijnen hebben invloed op de darm (20). Wanneer de zuurstofvoorziening in de darm vermindert, nemen ook de glutathionafhankelijke enzymen af. In de urine verschijnt malondialdehyde, hetgeen een maat is voor oxidatieve stress (19).

3.Voeding van de enterocyt

De enterocyt neemt voedingsstoffen op en geeft dit door aan het lichaam. Een deel van de voedingsstoffen wordt gebruikt voor de opbouw van de darm zelf. Voedingstekorten verminderen de functie van de enterocyt.

-Eiwitten worden door pancreasenzymen afgebroken. Hierdoor ontstaan kleine peptiden. Deze worden door peptidase in de brush-border gehydrolyseerd. De enterocyt kan het gemakkelijkst een pettide ter grootte van 2 of 3 aminozuren opnemen. Doordat het epitheel van de darm snel groeit zijn er veel aminozuren nodig voor de celdeling en opbouw van het nieuwe weefsel. Glutamine wordt voor 50% vastgehouden als energiebron en als stikstofleverancier van darmweefsel.

-Koolhydraten worden door amylase uit speeksel en de pancreas voorbewerkt. De brushborder bevat saccharase, maltase en lactase. Veel mensen kunnen het melksuiker lactose niet afbreken, waardoor het drinken van melk diarree en irritatie van de darm veroorzaakt. Dit is niet hetzelfde als een echte koemelkallergie. Door middel van een ademtest kan worden aangetoond of er een intolerantie voor lactose bestaat.

-Vet in de darm komt uit de voeding en afbraak van celmembranen. Het bevat langketenige vetzuren, triglyceriden, lecithine en fosfolipiden en cholesterol. Deze worden door galzouten geemulgeerd en door lipase afgebroken zodat het kan worden opgenomen via de brush-border. De cel gebruikt deze vetten voor de bouw van de celmembranen. Het nauwkeurig samenstellen van de membraan is essentieel voor de doorlaatbaarheid. Er ontstaan gemakkelijk afwijkingen aan de membraan (23). Lijnzaadolie en lipiden uit vette vis (meervoudig onverzadigde vetzuren) hebben een positief effect op de prostaglandinevorming, verminderen oxidatieve stress, remmen de ontstekingsreactie van het immuunsysteem, bevorderen de opname van de vetdeeltjes van uit de darm, verhogen de opname van fosfolipiden en bevorderen de bouw van de celmembraan. Hierdoor wordt het epitheel gezonder en vermindert het aantal afwijkende epitheelcellen en de vorming van tumoren (35). Bij gebruik van deze vetzuren verlaagt het vitamine E-gehalte van het serum, echter niet van de levercellen (36). Het is verstandig om de vitamine E samen met lijnzaadolie in te nemen.

Opname van vitaminen en mineralen

-Wateroplosbare vitaminen .Foliumzuur Opname van foliumzuur wordt gemakkelijk gemaakt door binding aan het foliumbindend eiwit uit melk. Het wordt actief opgenomen. Veel medicijnen verhinderen de opname van foliumzuur, waardoor gemakkelijk een tekort ontstaat.

.Cobalamine De maag maakt een cobalamine-bindend eiwit dat zich hecht aan een speciale receptoren in de enterocyt. Talloze ziekten van het maagdarmkanaal gaan gepaard met een vitamine B12-tekort.

Wateroplosbare vitaminen hebben een carrier nodig langs de membraan. Dit zijn vitamine C, biotine en de andere B-vitaminen (dus bijna alle wateroplosbare vitamines??).

-Vetoplosbare vitaminen

.Vitamine A Opname geschiedt door een specifieke carrier. Vitamine A beschermt de darm tegen schade bij chemotherapie. Vitamine A-deficiëntie veroorzaakt een vermindering van het aantal enterocyten, van slijmvormende cellen, gammaGT, alkalische fosfatase en ontgiftingsenzymen (in lever? In darm? In serum?). Kinderen met een vitamine A-tekort hebben vaker bacteriële infecties vanwege een verminderde afweer ( ).

.Vitamine E: een gebrek veroorzaakt oxidatieve stress, dat op zijn beurt hypersecretie (van ??) in de dunne darm en diarree kan veroorzaken. Kinderen met een gebrek aan anti-oxidanten raken in een cyclus van diarree, malabsorptie, gebrek aan essentiële voedingsstoffen en oxidatieve stress. Bij uitdrogingsverschijnselen is het belangrijk ook vitamine E te suppleren.

-Mineralen

.IJzer, kan gemakkelijk opgenomen worden in de haem-vorm dat in vlees aanwezig is. Plantaardig ijzer wordt niet goed opgenomen. Lactoferrine is het ijzerbindend eiwit in melk. Het is ook aanwezig in lymfocyten en te vinden in het oppervlak van de dunne darm. Lactoferrine heeft een grote binding aan ijzer en kan dit afstaan aan de dunne darm. De dunne darm bevat speciale receptoren. Wanneer lactoferrine zich hieraan bindt, vindt ijzer gemakkelijker toegang tot de darmcel. Suppletie met lactoferrine kan mogelijk de ijzerafgifte aan de darm bevorderen.

.Zink wordt gemakkelijk opgenomen wanneer het gebonden is aan een aminozuur, vooral gebonden aan melkeiwit. Zink is belangrijk voor de opname van aminozuren door de enterocyt. Cadmium remt de zink opname.

.Selenium blijkt invloed te hebben op de vorming van CYP. Bovendien speelt het een rol in de glutathion-afhankelijke enzymen.

(Er zijn verschillende opmerkingen gemaakt over heilzame aspecten van melk. De andere opmerkingen zijn negatief over melk. Een genuanceerd oordeel zou bij de lezer denk ik beter overkomen)

De Lever

Wanneer de ontgifting van de darm niet goed functioneert ontstaat er een overbelasting van de lever. De toxische stoffen die niet door de darm zijn weggevangen moeten nu door de lever verwerkt worden. Indien de cytocroom P450-enzymen en de conjugatie-enzymen niet goed functioneren in de darm, is het aannemelijk (??) dat deze ook niet optimaal functioneren in de lever. Het heeft daarom zin om altijd eerst de darm te genezen, voordat men de lever gaat stimuleren. Door stimulatie van het ontgiftingssysteem van de darm zijn de leverenzymen al verbeterd (deze zin is cryptisch. Om te beginnen kunnen de enzymen op zich niet verbeterd zijn. Het moet dan het gehalte zijn, de samenwerking tussen fase I en II, de belasting, o.i.d.). De lever heeft verschillende enzymen die niet in de darm aanwezig zijn, bijvoorbeeld het CYP dat cafeïne afbreekt.

De lever kan beschermd worden door:

-de functie van de darm te verbeteren.

-elimineren van toxische stoffen.

-optimale voeding en voedingssupplementen.

-anti-oxidanten en plantaardige stoffen, zoals silymarin.

Laboratoriumwaarden

Het is mogelijk door laboratoriumonderzoek een indruk te krijgen van het ontgiftende vermogen van de darm en de lever. Deze testen worden door particuliere laboratoria uitgevoerd.

A.Het gehalte van gereduceerd glutathion van vol bloed geeft informatie over het glutathiongehalte in de darm en de lever. Een hoog gehalte komt overeen met een goede gezondheid.

B.De sulfaat / creatinine-verhouding van de urine geeft informatie over de zwavelhoudende enzymen. Laag sulfaat betekent een gebrek aan fase II-binding.

C.-Oxidatieve stress gaat gepaard met beschadiging van membranen. Dit veroorzaakt een verhoging van zuren en aldehydes, zoals malonaldehyde. De uitscheiding van malonaldehyde in de urine geeft informatie over deze oxidatieve stress. De zg. cafeïne belastingtest zegt alleen iets over CYP1A2 en niets over de andere cytochromen. Wanneer een patiënt geen koffie kan verdragen, kunnen wij al concluderen dat deze enzymfunctie gebrekkig is.

-Conclusie.

-De eerste stap in ontgifting wordt bereikt door eliminatie van voedsel dat schadelijk is, zoals teveel vet of gebakken vlees, frisdranken, koffie, alcohol en voedsel dat in aanraking is gekomen met pesticiden, herbiciden, kleurstoffen etc. Door het verwijderen van chemische middelen zoals huishoudelijke artikelen, verfverdunners, cosmetica en medicijnen (indien mogelijk): NSAIDs, ‘de anticonceptiepil’, antibiotica etc. En door verwijdering van toxische stoffen die door darmbacteriën gevormd worden. Hierdoor verdwijnt overbodige prikkeling van fase I enzymen.

De tweede stap wordt gevormd door stimuleren van de conjugatie enzymen door middel van voeding en voedingssupplementen.

Figuur 1. Specifieke werking van CytochroomP450.

Cyp1A1 gebraden vlees

Cyp2A6 coumarine, sigarettenrook

Cyp3A4 belangrijkste cyp in de darm,

corticosteroïden,

anti-epileptische middelen

testosteron, oestrogenen

Cyp2C19 diazepam

Cyp2C9 ibuprofen, diclofenac

Cyp2D6 codeïne, antidepressiva,

antipschychotische middelen

Cyp2E1 alcohol

verhoogd in diabetes, honger

Cyp1A2, cafeïne voornamelijk in de lever, volgens de meeste

onderzoekers niet of heel weinig aanwezig in de darm.

Rol van Methionine, figuur 3.

Sulfaat donor ontgifting

Methyl donor ontgifting

Homocysteine

Cysteine

Glutathion vorming

Thymine: DNA

Thyamine: vitamine B1

Koolhydraat vertering

CoenzymA

Creatine

Taurine

Carnitine

Spermidine

figuur 3. Centrale rol die methionine en cysteine spelen(39).

VOEDSEL

---------------------------------------------------------------------------------------------

cysteine cystathionine homocysteine methionine

vit B6 vitB6, foliumzuur

sulfaat

S-adenosylhomocysteine

PAPS taurine glutathion SAM

vit B6

molybdeen

---------------------------------------------------------------------------------------------

sulfaat taurine glutathion methyl

conjugatie conjugatie mercaptuur conjugatie

1. Gastroenterology Volume 4. 5th editie Haubrich, Schaffner en Berk. Saunders company.

2. Tekst book of gastroenetrology second edition Takanada Yamada. Lippincott Company Philidelphia 1995

3.Wilson Role of prostaglandins in gastroduodenal. mucosal protection. J Clin Gastroenterol 1991;13 Suppl

1:S65-71

4. Lown KS, Ghosh M, Watkins PB Sequences of intestinal and hepatic cytochrome P450 3A4 cDNAs are identical. Drug Metab Dispos 1998 Feb;26(2):185-187

5. Kaminsky LS, Fasco MJ Small intestinal cytochromes P450.Crit Rev Toxicol 1991;21(6):407-22

6. Bandman Vaugan Holmans Marsden en Wood. Association of slow acethylator genotype fot N-actetyltransferase 2 with parkinson’s disease Lancet 1997 350:1136-39

7. Radominska-Pandya A, Little JM, Pandya JT, Tephly TR, King CD, Barone GW, Raufman UDP-glucuronosyltransferases in human intestinal mucosa.Biochim Biophys Acta 1998 Nov 2;1394(2-3):199-208

8. Catania VA, Luquita MG, Sanchez Pozzi EJ, Mottino AD Enhancement of intestinal UDP-glucuronosyltrans activity in partially hepatectomized rats.Biochim Biophys Acta 1998 May 8;1380(3):345-53

9 Seitz HK, Poschl G, Simanowski UA Alcohol and cancer. Recent Dev Alcohol 1998;14:67-95

10 Sfakianos J, Coward L, Kirk M, Barnes S Intestinal uptake and biliary excretion of the isoflavone genistein in rats.J Nutr 1997 Jul;127(7):1260-8

11. Nijhoff WA, Grubben MJ, Nagengast FM, Jansen JB, Verhagen H, van Poppel G, Peters WH

Effects of consumption of Brussels sprouts on intestinal and lymphocytic glutathione S-transferases in humans.

Carcinogenesis 1995 Sep;16(9):2125-2128

12 Alexander J, Fossum BH, Reistad R, Holme JA Princess Takamatsu Symp 1995;23:113-22

Metabolism of the food carcinogen 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in

the rat and other rodents.

13. McMahon TF, Beierschmitt WP, Weiner M Changes in phase I and phase II biotransformation with age in male Fischer 344 rat colon: relationship to colon carcinogenesis. Cancer Lett 1987 Sep;36(3):273-82

14. Barch Rundhaugen Sokalingum. Elagic acid induces transcription of rat glutathion S-transferase-Ya gen Carcinogegenesis 1995 16 no 3:665-668

15 He K, Iyer KR, Hayes RN, Sinz MW, Woolf TF, Hollenberg PF Inactivation of cytochrome P450 3A4 by bergamottin, a component of grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol 1998 Aug;46(2):101-110

16. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD Grapefruit juice-drug interactions. Chem Res Toxicol 1998 Apr;11(4):252-259

17. Gupta PH, Mehta S, Mehta SK Biochem Int 1989 Jul;19(1):123-33 Effect of vitamin A deficiency on hepatic and intestinal drug metabolizing enzymes in rats.

18. Traber PG, Wang W, Yu L Differential regulation of cytochrome P-450 genes along rat

intestinal crypt-villus axis.Am J Physiol 1992 Aug;263(2 Pt 1):G215-23

19. LeGrand TS, Aw TY Chronic hypoxia, glutathione-dependent detoxication, and metabolic instability in rat small intestine Am J Physiol 1997 Feb;272(2 Pt 1):G328-G334

20. Gastroenterology Volume 4. 5th editie Haubrich, Schaffner en BerkSaunders company.pg3397

21. Chen MF, Chen LT, Boyce HW Cruciferous vegetables and glutathione: their effects on colon mucosal glutathione level and colon tumor development in rats induced by DMH. Nutr Cancer 1995;23(1):77-83

22. Carnovale CE, Monti JA, Favre C, Scapini C, Carrillo MC Is intestinal cytosolic glutathione S-transferase an alternative detoxification pathway in two-thirds hepatectomized rats? Life Sci 1995;57(9):903-910

23. Madsen KL, Brockway PD, Johnson LR, Hardin JA, Gall DG Role of ornithine decarboxylase in enterocyte mitochondrial function and integrity. Am J Physiol 1996 May;270(5 Pt 1):G789-97

24. Garg ML, Keelan M, Thomson AB, Clandinin MT Can

Intestinal microsomes: polyunsaturated fatty acid metabolism and regulation of enterocyte transport properties.

25 Hayes RN, Sinz MW, Woolf TF, Hollenberg PF. J Physiol Pharmacol 1990 May;68(5):636-41

26. van den Anker JN, de Wildt SN [Excessive terfenadine level due to drinking grapefruit juice]. Ned Tijdschr Geneeskd 1997 Oct 11;141(41):1976-8

27. Roland N, Nugon-Baudon L, Flinois JP, Beaune P Hepatic and intestinal cytochrome P-450, glutathione-S-transferase and UDP-glucuronosyl transferase are affected by six types of dietary fiber in rats inoculated with human whole fecal flora. J Nutr 1994 Sep;124(9):1581-7

28. Raouf AH, Tsai HH, Parker N, Hoffman J, Walker RJ, Rhodes JM Sulphation of colonic and rectal mucin in inflammatory bowel disease: reduced sulphation of rectal mucus in ulcerative colitis Clin Sci (Colch) 1992 Nov;83(5):623-6 .

29. Back DJ, Madden S, Orme ML Gastrointestinal metabolism of contraceptive steroids.

Am J Obstet Gynecol 1990 Dec;163(6 Pt 2):2138-45

30. Neumann CM, Zannoni VG Ascorbic acid deficiency and hepatic UDP-glucuronyl transferase. Qualitative and quantitative differences. Biochem Pharmacol 1990 Mar 15;39(6):1085-93

31. Kinouchi T, Nishifuji K, Ohnishi Y In vitro intestinal microflora-mediated metabolism of biliary metabolites from 1-nitropyrene-treated rats.Microbiol Immunol 1987;31(12):1145-59

32. Saxerholt H, Skar V, Midtvedt T HPLC separation and quantification of bilirubin and its glucuronide conjugates in faeces and intestinal contents of germ-free rats. Scand J Clin Lab Invest 1990 Sep;50(5):487-95

33. McConnell MA, Tannock GW A note on lactobacilli and beta-glucuronidase activity in the

intestinal contents of mice. J Appl Bacteriol 1993 Jun;74(6):649-51

34. Pascoe GA, Sakai-Wong J, Soliven E, Correia MA Regulation of intestinal cytochrome P-450 and heme by dietary nutrients. Critical role of selenium. Biochem Pharmacol 1983 Oct 15;32(20):3027-35

35. Horie T, Nakamaru M, Masubuchi Y Docosahexaenoic acid exhibits a potent protection of small intestine from methotrexate-induced damage in mice. Life Sci 1998;62(15):1333-8

36. Rosenquist A, Holmer G Nutritional value of micro-encapsulated fish oils in rats. Z Ernahrungswiss 1996 Jun;35(2):178-84.

37. Butterworth M, Lau SS, Monks TJ17 beta-estradiol metabolism by hamster hepatic microsomes: comparison of catechol estrogen O-methylation with catechol estrogen oxidation and glutathione

conjugation. Chem Res Toxicol 1996 Jun;9(4):793-9

38. Sinclair J, Jeffery E, Wrighton S, Kostrubsky V, Szakacs J, Wood S, Sinclair P Alcohol-mediated increases in acetaminophen hepatotoxicity: role of CYP2E and CYP3A. Biochem Pharmacol 1998 May 15;55(10):1557-65

39. Mulder en Krijgsheld Drug and nutrients volume 21 D.A Roe T Colinn Campbel. Uitgave Marcel Dekker inc.

40. DeMorais SM, Uetrecht JP, Wells GP. Decreased glucuronidation and increased bioactivity of aminoacethaphen in Gilbert’s syndrome. Gastroenterology 1992;102:557-586

Pagina Top arrow