Glutamine

 

Glutamine

Glutamine is het meest voorkomende aminozuur in het menselijk lichaam, het wordt gevormd in de spieren en is noodzakelijk voor de darm, de lever en de hersenen. De darm gebruikt het als energiebron, het is de belangrijkste stikstof donor voor DNA en RNA synthese, dit is vooral belangrijk in weefsel zoals de darm dat zeer snel groeit(1). Glutamine is een precursor van GABA en het heeft een anti-depressieve werking. Daar glutamine een onderdeel vormt voor glutathion, speelt het een belangrijke rol in bescherming tegen toxische schade.
De dagelijkse productie van glutamine is 50 gram. De darm gebruikt 15 gram per dag(3). De voeding bevat 5 - 9 gram, de helft hiervan wordt door de darm en de lever gebruikt en bereikt de circulatie niet.
De commissie van FASEB acht toediening van 5,5 gram per dag wenselijk. Ook is deze commissie tot de conclusie gekomen dat een consumptie van 47 gram per dag geen nadelige gevolgen of bijwerkingen heeft.

Verhoogde behoefte.
Tijdens een trauma of dit nu een ongeluk is of een operatie, verbranding, sepsis of acidose is, verhoogd de eiwitafbraak in het lichaam. Aminozuren die vrij komen, worden gebruikt voor eiwitsynthese, glucose productie en afgifte van stikstof om ammonia te vormen in de nieren. De nier gebruikt dan zeer veel glutamine de stikstof om de balans te herstellen.
Tijdens een katabole situatie betstaat een negatieve stikstof balans en verlies van eiwitten, dit levert gevaar op voor de patiënt(2). De lever is het belangrijkste orgaan dat het aminozuur metabolisme regelt, bij een slechte leverfunctie ontstaat  encefalopathie.
Daar 60% van de vrije aminozuren uit glutamine bestaat, speelt het een belangrijke rol als stikstof donor. Trauma gaan dus gepaard met een toename aan glutamine behoefte.
Tijdens een operatie neemt de behoefte aan glutamine in de darm toe met 75%, daartoe worden spieren afgebroken om glutamine vrij te maken. Het blijkt dan ook dat de spierconcentratie van glutamine terugloopt, 24 uur na een trauma daalt het glutamine spiergehalte met 50%. Hierdoor onstaat spierverlies.
Tijdens vasten, chemotherapie  en bestraling onstaat vermindering van de glutaminase activiteit in de mucosale cellen van de darm.
Door al deze factoren treedt een daling op van het glutaminegehalte van het serum en ontvangt de darm minder glutamine, hierdoor onstaat schade aan het darmslijmvlies, atrofie van de mucosa, een lekkende darm en bacteriële translocatie.
Het is daarom van belang dat tijdens een medische ingrepen en trauma’s dat eiwitten en  glutamine worden aangevuld en de stikstofbalans wordt verbeterd om de darm te sparen(32).

Glutamine en de darm.

De cellen van de darmwand van de dunne darm, enterocyt, bevat receptoren aan binnen en de buitenzijde van de darm(4), dat betekent dat glutamine zowel via voeding als via de bloedcirculatie wordt opgenomen. Niet alleen door trauma, maar ook door vasten, onstaat na enkele dagen een verdunning (atrofie) van de het slijmvlies en bacteriële overgroei. Door gebrekkige voeding daalt het immunoglobuline A (sIgA) gehalte van de slijmlaag, een daling van de weerstand  en een toename van darminfecties. Chronische infectie stimuleert immuuncellen (macrofagen) dit veroorzaakt een ongewenste toename van boodschappers die bijdrage tot chronische ontstekingsreacties (5). Maagzuurremmers die voorgeschreven worden om de maag te beschermen veroorzaken een te hoge zuurtegraad in de darm en bevorderen bacteriële overgroei. Ook corticosteroïden en antibiotica veroorzaken een afwijkende darmflora.
De darm wordt een bron voor infecties van andere organen en sepsis, hierdoor speelt het een centrale rol in multiple orgaan disfunctie.
Zolang de patiënt kan eten is gebruik van glutamine, lactobacillen, arginine en groenten die rijk zijn aan vezels de beste manier om de darm te beschermen(2). Wanneer de patiënt niet kan eten en intraveneuze voeding ontvangt, moet de darm van de patiënt beschermd worden. In ziekenhuizen wordt glutamine aan het infuus toegevoegd, patiënten ontvangen 10 tallen grammen glutamine per dag om de darm te beschermen tegen atrofie.

Voeding en kanker.
Er is beschreven dat verhongering van de patiënt remming van tumorvorming oplevert, maar er zijn geen sterke aanwijzingen dat dit zo is. Daarentegen blijkt dat goede voeding de overlevingstijd bij mensen verhoogd en ondervoeding de duur en kwaliteit van het leven vermindert (6).
Goodgame gaf al in de zeventiger jaren dat uithongeren de patiënt ondermijnde(7) en de groei van de tumor niet remde, bleek zelfs een toename van tumor DNA door voedselgebrek. Vele publicaties volgde:
Het voorkomen van vermagering en uithongering heeft voordelen:

  • Een eiwitrijk dieet verlengt de levensduur en verbetert de kwaliteit van het

leven(8).

  • Het verbetert het uiterlijk en het gevoel van zelfvertrouwen(9).
  • Chemotherapie wordt beter verdragen door de goed gevoede patiënt(10).

 

Kanker

Kankerpatiënten vermageren en lijden vaak aan cachexie, veroorzaakt door vetlies van vetdepots en spiermassa. Verschillende factoren spelen een rol:

  • De helft van de kankerpatiënten gaat minder eten, omdat zij anorexia lijden, of doordat het eten niet meer lekker smaakt, vaak zijn zij snel vol of krijgen pijn tijdens het eten(8).
  • Levermetastases veroorzaken anorexia die erger wordt tijdens de dag, daarom is het ontbijt nog het beste te verdragen.
  • Anorexia kan worden veroorzaakt door TNF-alfa, ook interleukinen en interferon gamma kan gewichtsverlies veroorzaken.
  • Gastrointestinale tumoren gaan vaak gepaard met uitscheiding van zeer vettige ontlasting en  gewichtsverlies.
  • Het eiwitverbruik kan met 50 tot70% toenemen, veel eiwitten worden omgezet in  glucose, dit proces reageert niet op insuline(11) en kan niet onderdrukt worden door glucose infusen(12). Vooral eiwitten van spieren worden afgebroken, de darm verliest 10% aan massa, andere eiwitten in het lichaam worden gepaard(13).
  • Door chemotherapie en bestraling onstaat misselijkheid en braken.
  • De tumorcel bevat glutaminase. Glutamine is het belangrijkste aminozuur dat door kankercellen wordt gebruikt. In kankerpatiënten vermindert het glutamine en glutaminase gehalte van de lever met 45%. Mogelijk is de tumor instaat deze veranderingen teweeg te brengen om op die manier zelf meer glutamine te kunnen gebruiken(14). De hoge behoefte aan glutamine gaat ten koste van de spieren en ontstaat spierafbraak de patiënten verzwakt hierdoor.
  • Door gebrek aan circulerend glutamine komt ook de darm tekort en vermindert de hoogte van de villi, hierdoor onstaat een lekkende darm, dit veroorzaakt een extra toxische belasting. Ook vermindert de voedselopname in de darm, waardoor er vermagering, vitaminegebreken en ondervoeding toeneemt.

Uit een studie met 3.000 patiënten blijkt dat meer dan 50% van de patiënten veel is afgevallen. Gewichtsverlies komt overeen met een ongunstige prognose, het is van belang de patiënt zo lang mogelijk in goed gevoede toestand te houden(8). Ook bij kinderen speelt dit een belangrijke rol, een studie van 455 kinderen toonde aan dat kinderen die voor de aanvang van therapie een laag gewicht hadden, therapie 30% minder kans op succes heeft(11). Overleving van operaties zijn in hoge mate afhankelijk van het milieu van de darm. Uit een autopsie analyse van 500 overleden kankerpatiënten, dat de dood niet werd veroorzaakt door de tumor alleen(12).

Glutamine en kanker.

De vraag is nu wat gebeurd er wanneer wij kankerpatiënten extra glutamine geven. Gaat de kanker dan sneller groeien?
Dit is in vitro inderdaad het geval(15). Er is veel geëxperimenteerd met ratten, de resultaten zijn echter niet vergelijkbaar met mensen. Ratten tumoren groeien snel, men kan dagelijks een toename van tumor omvang waarnemen, menselijke tumoren groeien langzaam over een periode van jaren. Een ander belangrijk verschil is het gewicht, ratten kunnen tumoren hebben die 50% van hun gewicht bedragen bij mensen vormen tumoren slechts een klein deel van het gewicht. In 3 weken tijd bestaat de rat voor 20% uit tumor weefsel(14). De voedselbehoefte van tumoren bij ratten dan ook veel groter dan bij mensen, wij moeten voorzichtig zijn met het trekken van conclusies uit rat experimenten. Glutamine remmers remmen ook tumorgroei, het omgekeerde is echter niet waar, wij zien bij glutamine toediening in vivo geen tumorgroei, maar gunstige effecten:

  • Bartlett en anderen tonen aan dat langdurig gebruik van glutamine bij tumordragende ratten geen enkel verschil oplevert in tumor DNA en RNA of tumor glutaminase activiteit of tumor gewicht (3, 21, 22,24,25).
  • Mensen en proefdieren met kanker hebben verhoogde spiegels prostaglandine E2 ( PGE2), die door de tumor worden geproduceerd. Natural Killer zijn lymfocyten die spontaan tumorcellen kunnen aanvallen, zij vormen de eerste lijnverdediging tegen metastase vorming. PGE2 verhindert de werking van Natural Killers. Toediening van glutathion remt prostaglandine E2, orale toediening van glutamine stimuleert de glutathion synthese, waardoor het aantal Natural Killer cellen 2.5 maal zo hoog wordt (16).
  • Daar 80% van de kankerpatiënten kankercachexie zal ontwikkelen(17) is orale glutamine suppletie wenselijk, hierdoor verhoogt het spiergehalte met 60% (22). Sommige onderzoekers vinden geen verandering van lever- en spiergewicht daar de meeste glutamine gebruikt werd door de darm(21).
  • Glutamine vermindert de hechting van pathogene bacteriën aan de mucosa(17).
  • Glutamine toediening verhoogt de intracellulaire glutathionconcentratie. Glutathion is opgebouwd uit glutamine, cysteine en glycine. Cysteine is de meest beperkende factor in glutathionvorming. Glutahion wordt weliswaar

goed in de darm opgenomen, maar kan niet binnen de mitochondria opgenomen worden(36). Des te meer reden om extra glutamine en cysteine aan de patiënt te geven.

Darmkanker.
Men kan zich speciaal in het geval van darmkanker afvragen of glutamine stimulerend zou werken.
In Nederland wordt elk jaar bij 55.000 patiënten een nieuwe tumor vast gesteld per jaar bij 12-13% van de tumoren bevinden zich in het colon en rectum. Sterfte door alle maag-darmtumoren bedraagt totaal 9.000 per jaar. Na borst- en longkanker staat het darmtumoren op de tweede plaats.
In vitro onderzoek vermeldt dat  cultures van kankercellen van het colon toenemen in groei en verminderen in differentiatie door glutamine gebruik(18). In 1997 bleek uit metingen van glutamine spiegels van de veneuze bloedafvoer van de dikke darm, dat colon kankercellen geen extra glutamine gebruiken(19). De Glutamine wordt vooral gebruikt door de dunne darm mucosa en niet door de dikke darm. Dunne darmtumoren komen zelden voor,  mogelijk doordat glutamine het glutathiongehalte verhoogt.

Chemotherapie en bestraling.
Een beperkende factor in dosering van chemotherapie is de schade die aan gezond weefsel wordt aangericht.
Men kan zich ook afvragen of de tumor minder gevoelig wordt voor chemotherapie door glutamine gebruik. Dit is bij verschillende tumoren onderzocht. Klimberg(30) toont aan bij ratten dat intraveneus glutamine gebruik gunstige effecten had. Het bleek dat:

  • Gutamine de intracellulaire concentratie van de chemotherapeutische middelen in de tumor verhoogde.
  • Glutamine geneesmiddelen resistentie en uitscheiding van geneesmiddelen door de tumorcel vermindert.
  • Glutamine gebruik verhoogt de glutathion vorming van het gezonde weefsel, vooral ook in de darm. Het lichaam wordt op deze wijze tegen chemische schade beschermd, terwijl het glutathion gehalte in de tumor niet toeneemt(1). Glutamine gebruik bij cervix carcinomen bijvoorbeeld bleken niet sneller te groeien en niet ongevoeliger te worden(20).

Zoals al vermeld beschermt glutamine tegen de schade die kankerbehandelingen aanrichten. Dubbelblind onderzoek bij volwassenen en kinderen toont aan dat mondzweren en maagschade die veroorzaakt wordt door chemotherapie al verminderd wordt door dagelijks 4 gram glutamine te gebruiken, hiermee moet worden door gegaan tot 2 weken na het beëindigen van de chemotherapie(23).
Profylactisch glutamine gebruik versnelt de genezing van de darm na bestraling (26), hierdoor blijft de darmbarrière beter beschermd en ontstaat er minder bacteriële translocatie(27).
Uit een studie van 81 patiënten bleek dat 49% van de patiënten een verlaging van lymfocyten aantallen had(11). Oraal glutamine gebruik tijdens chemotherapie beschermt de lymfocyten(28). Uit dierexperimenten blijkt dat door bestraling 45% van de dieren sterft door darmschade. Een dieet dat 3% glutamine bevat, beschermt de mucosa, de darmvilli worden 2 x zo hoog. Ook treedt de helft op van bloederig diaree en geen perforatie. De sterfte in de glutamine behandelde groep was afwezig, 100% van de ratten overleefden de bestraling.

Eiwitten.
De combinatie weieiwitten en glutamine is gunstig. Weieiwitten leveren belangrijke aminozuren voor opbouw en herstel van het lichaam, van nature bevat wei veel glutamine. Wanneer men een dieet van vlees, vis, soja en weieiwitten vergelijkt, blijkt wei de minste kanker te veroorzaken. Vis 2 maal zoveel als wei en vlees 3 maal zo veel. Het intracellulaire glutathion gehalte van was het hoogste in ratten met darmkanker, die wei krijgen en bij laagste bij soja(35).
Wei bevat:

  • Glutamine en taurine, deze stoffen zijn bovendien extra toegevoegd. 
  • Cysteine hierdoor wordt het glutathion gehalte van het lichaam gestimuleerd(34).
  • Lactoferrine stimuleert ijzeropname en remt bacteriële overgroei, is extra toegevoegd.
  • Groeifactoren zoals Insuline-like groeifactor en Transforming groeifactor, door toevoeging van colostrum wordt het gehalte gewaarborgd. Het bevat vele andere groeifactoren.
  • Mineralen zoals, wei bevat selenium (217-457 mg /kg) en zink.
  • Calcium en magnesium zijn extra toegevoegd, zodat de dagdosering wordt gewaarborgd. Hoog calcium remt colonkanker.
  • Folaten(33) en retinol hebben tumorremmende eigenschappen.
  • Serum albumine en immunoglobulinen.

Conclusie.
Er bestaat een enorme hoeveelheid materiaal waaruit blijkt dat toediening van glutamine veilig en zelf wenselijk is voor kankerpatiënten.

 

Literatuur Glutamine:
1. Rouse K, Nwokedi E, Woodliff JE, Epstein J, Klimberg VS Glutamine enhances selectivity of chemotherapy through changes in glutathione metabolism. , Ann Surg 1995 Apr;221(4):420-6
2 Sacks GS Glutamine supplementation in catabolic patients. Ann Pharmacother 1999  ar;33(3):348-54
3. Elia M, et al  The use of glutamine in the treatment of gastrointestinal disorders in man.
Nutrition. 1997 Jul-Aug;13(7-8):743-7. 4. Panigrahi P, Gewolb IH, Bamford P, Horvath K Role of glutamine in bacterial transcytosis and epithelial cell injury. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1997 Mar;21(2):75-80
5. Stechmiller JK, Treloar D, Allen N Gut dysfunction in critically ill patients: a review of the literature. Am J Crit Care 1997 May;6(3):204-209
6.Rivadeneira DE, Evoy D, Fahey TJ 3rd, Lieberman MD, Daly JM Nutritional support of the cancer patientCA Cancer J Clin 1998 Mar-Apr;48(2):69-80
7.Goodgame JT Jr, Lowry SF, Reilly JJ, Jones DC, Brennan MF Nutritional manipulations and tumor growth. I. The effects of starvation. . Am J Clin Nutr 1979 Nov;32(11):2277-84
8. Theologides ANutritional management of the patient with advanced cancer. Postgrad Med 1977 Feb;61(2):97-101
9. Tait N, Aisner J Nutritional concerns in cancer patients.Semin Oncol Nurs 1989 May;5(2 Suppl 1) 58-62
10. Rays 1997 Jan-Mar;22(1 Suppl):42-6  Nutritional aspects of elderly cancer patients.
Pironi L
11.Andrassy RJ, Chwals WJNutritional support of the pediatric oncology patient. Nutrition 1998 Jan;14(1):124-9
12. Albrecht JT, Canada TW Cachexia and anorexia in malignancy.Hematol Oncol Clin North Am 1996 Aug;10(4):791-800
13. I de Blaauw, NEP Deutz en MF von Meyenfeld Cachexie bij kanker: stoornissen in de eiwit- en aninozuurstofwisseling NTvG 1999 3 juli 143(27) 1408.
14. Chen MK, Salloum RM, Austgen TR, Bland JB, Bland KI, Copeland EM 3d, Souba WW
Tumor regulation of hepatic glutamine metabolism. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991 Mar-Apr;15(2):159-64
15. Turowski GA, Rashid Z, Hong F, Madri JA, Basson MD Glutamine modulates phenotype and stimulates proliferation in human colon cancer cell lines. Cancer Res 1994 Nov 15;54(22):5974-80
16. Klimberg VS, Kornbluth J, Cao Y, Dang A, Blossom S, Schaeffer RF Glutamine suppresses PGE2 synthesis and breast cancer growth. . J Surg Res 1996 Jun;63(1):293-7
17. Chun H, Sasaki M, Fujiyama Y, Bamba T Effect of enteral glutamine on intestinal permeability and bacterial translocation after abdominal radiation injury in rats. J Gastroenterol 1997 Apr;32(2):189-195
18.Heys SD, Gough DB, Khan L, Eremin O Nutritional pharmacology and malignant disease: a therapeutic modality in patients with cancer.Br J Surg 1996 May;83(5):608-19
19. Souba WW Wlmore DW. Postoperative alteration of arteriovenous exchange of aminoacids Nutrition 1997 Jul-Aug;13(7-8):743-7 
20. Santoso JT, Lucci JA 3rd, Coleman RL, Hatch S, Wong P, Miller D, Mathis JM Does glutamine supplementation increase radioresistance in squamous cell carcinoma of the cervix? Gynecol Oncol 1998 Dec;71(3):359-63
21 Bartlett DL, Charland S, Torosian MH Effect of glutamine on tumor and host growth. . Ann Surg Oncol 1995 Jan;2(1):71-6
22. J Surg Res 1990 Apr;48(4):319-23
Glutamine-enriched diets support muscle glutamine metabolism without stimulating tumor growth.
Klimberg VS, Souba WW, Salloum RM, Plumley DA, Cohen FS, Dolson DJ, Bland
KI, Copeland EM 3d
23. Anderson PM, Schroeder G, Skubitz KM Cancer 1998 Oct 1;83(7):1433-9Oral glutamine reduces the duration and severity of stomatitis after cytotoxic cancer chemotherapy.
24 Austgen TR, Dudrick PS, Sitren H, Bland KI, Copeland E, Souba WWThe effects of glutamine-enriched total parenteral nutrition on tumor growth and host tissues. Ann Surg 1992 Feb;215(2):107-13
25. Yoshida S, Kaibara A, Yamasaki K, Ishibashi N, Noake T, Kakegawa T Effect of glutamine supplementation on protein metabolism and glutathione in tumor-bearing rats. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1995 Nov-Dec;19(6):492-7
26. Klimberg VS, Souba WW, Dolson DJ, Salloum RM, Hautamaki RD, Plumley DA,
Mendenhall WM, Bova FJ, Khan SR, Hackett RL, et al Prophylactic glutamine protects the intestinal mucosa from radiation injury. Cancer 1990 Jul 1;66(1):62-8
27. de Oca J, Bettonica C, Cuadrado S, Vallet J, Martin E, Garcia A, Montanes T, Jaurrieta E Effect of oral supplementation of ornithine-alpha-ketoglutarate on the intestinal barrier after orthotopic small bowel transplantation. Transplantation 1997 Mar 15;63(5):636-639
28, Yoshida S, Matsui M, Shirouzu Y, Fujita H, Yamana H, Shirouzu K Effects of glutamine supplements and radiochemotherapy on systemic immune and gut barrier function in patients with advanced esophageal cancer Ann Surg 1998 Apr;227(4):485-91
29  Ng EH, Rock CS, Lazarus DD, Stiaino-Coico L, Moldawer LL, Lowry SF Insulin-like growth factor I preserves host lean tissue mass in cancer cachexia. Am J Physiol 1992 Mar;262(3 Pt 2):R426-31
30. Klimberg VS, Nwokedi E, Hutchins LF, Pappas AA, Lang NP, Broadwater JR,
Read RC, Westbrook KC Glutamine facilitates chemotherapy while reducing toxicity. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1992 Nov-Dec;16(6 Suppl):83S-87S
31. van der Hulst RR, von Meyenfeldt MF, Deutz NE, Soeters PB Glutamine extraction by the gut is reduced in depleted [corrected] patients with gastrointestinal cancer
Ann Surg 1997 Jan;225(1):112-21
32. Rivadeneira DE, Evoy D, Fahey TJ 3rd, Lieberman MD, Daly JM Nutritional support of the cancer patient. CA Cancer J Clin 1998 Mar-Apr;48(2):69-80 
33. Wigertz K, Svensson UK, Jagerstad M Folate and folate-binding protein content in dairy
products. J Dairy Res 1997 May;64(2):239-52
34. Kennedy RS, Konok GP, Bounous G, Baruchel S, Lee TD The use of a whey protein concentrate in the treatment of patients with metastatic carcinoma: a phase I-II clinical
study.  Anticancer Res 1995 Nov-Dec;15(6B):2643-9
35. McIntosh GH, Regester GO, Le Leu RK, Royle PJ, Smithers GW Dairy proteins protect against
dimethylhydrazine-induced intestinal cancers in rats.J Nutr 1995 Apr;125(4):809-16
36. Hagen TM, et al Am J Physiol. 1990 Oct;259(4 Pt 1):G530-5. Fate of dietary glutathione: disposition in the gastrointestinal tract.

 

 

Pagina Top arrow